2025年4月2日上午,香港科技大学生命科学部翟元梁副教授应邀来访南科大,并做客《生物电镜大讲堂》,为学校师生带来了一场题为“From cryo-EM structures to molecular mechanisms of chromatin replication”的学术报告,介绍了其团队在DNA复制起始机制方面的最新研究进展。本次报告由廖茂富讲席教授主持。
在酿酒酵母中,起始识别复合物ORC(Origin Recognition Complex)通过Orc4亚基特有的插入螺旋(Insertion Helix, IH)特异性识别自主复制序列(ARS)中的共识序列(ACS)。结构数据显示,Orc4的Winged Helix结构域中的IH插入至ACS的大沟(major groove),与特定碱基形成稳定的疏水相互作用网络。此外,在B1区域,Orc2和Orc5亚基的碱性氨基酸也分别插入DNA的大沟和小沟(minor groove),参与碱基的识别并引发DNA弯曲。这些共同作用赋予酿酒酵母ORC对复制起点高度的序列特异性。相比之下,人类ORC则通过ORC1亚基的BAH结构域识别染色质修饰标记(如H4K20me2),并借助染色质重塑复合物锚定至开放染色质区域,启动复制。Orc6亚基结构的可塑性也增强了ORC对不同染色质状态的适应能力,维持复制起始的时空精确调控。
依托香港科技大学的冷冻电镜平台,研究团队以2.59 Å分辨率解析了人内源MCM2-7 DH-DNA (Minichromosome Maintenance 2-7, Double Hexamer)复合物的高分辨率冷冻电镜结构,首次捕获其ATP水解依赖的DNA解旋动态过程,揭示了复制起始时空特异性控制的分子机制,并为理解复制障碍与基因组不稳定性之间的联系提供了重要线索。
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